相信很多人都听说过我们人体的肝脏是有非常强大的再生能力的,在被切除一部分以后,是可以再生的。那是不是意味着肝脏与壁虎断尾可以重新长一样,在被切除了一部分以后也能够完整的恢复到原来的状态呢?
肝再生是指各种肝脏细胞为使肝脏体积和功能恢复正常,在一系列因子共同调控下所进行的增殖、迁移和分化过程,各种因子通过多种生物效应的细胞信号通路在肝再生过程中发挥关键作用。
肝损伤后,除残余成熟肝细胞进行增殖外,肝脏内还含有表达胎儿肝细胞和胆管细胞标志物的肝干细胞,此类细胞具有分化为肝细胞和胆管上皮细胞的能力,在肝细胞增殖能力明显受限时活化并参与肝再生。
肝再生的主要过程是肝细胞的增殖,而肝干细胞在其中发挥主要作用。肝干细胞是与肝脏发育和再生有关的具有干细胞特性并能分化为功能性肝细胞的细胞,位于邻近肝小叶的中央静脉周围。
根据其来源可分为肝源性和非肝源性两种,肝源性肝干细胞包括肝细胞、肝祖细胞和小肝细胞等;非肝源性肝干细胞主要包括胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、造血干细胞等。
急性损伤后肝细胞驱动的肝再生是由残存的成熟肝细胞增殖,而在慢性肝损伤过程中,当肝细胞增殖完全或部分受损时,肝再生便由肝祖细胞完成。
肝细胞作为维持肝脏功能和体积的主体,在肝再生过程中发挥重要作用。在肝部分坏死情况下,多种因子促使静息肝细胞开始有丝分裂(起始),同时诱导肝细胞增殖分化(增殖),在肝脏达到适当体积和质量时终止细胞增殖(终止),这是良性再生与恶性增殖最大的区别。
肝细胞增殖是一个有丝分裂的过程:
第一阶段是触发阶段,在此阶段,源于肠道的脂多糖通过门静脉血流到达肝脏,激活非实质细胞(例如Kupffer细胞和星状细胞),并增加细胞因子的产生,启动肝再生。
第二阶段是增殖阶段,生长因子和几种代谢途径的激活导致肝细胞生长和增殖。
第三阶段是终止阶段,肝脏恢复其原有大小后,转化生长因子-β抑制肝细胞生长以维持恒定的肝脏质量。
有专家发现在肝切除术后和CCl4所致急性肝损伤中,超过98%的肝细胞来源于残存肝细胞的自我复制,表明残存成熟肝细胞的增殖分裂仍然是最快速、最有效的肝再生方式。
肝祖细胞系指人肝脏中可向肝细胞和胆道上皮细胞(BEC)分化的一类细胞,通常位于门静脉区的胆小管和Hering管内。当肝细胞增殖能力明显受限时,肝祖细胞可活化、增殖并向肝样细胞分化,这一过程称为“胆管反应”或“卵圆细胞反应”。
有研究发现,患有急性肝衰竭的成年患者肝细胞丢失的严重程度与肝祖细胞数量呈正相关,肝损伤的严重程度也与受损肝中的肝祖细胞数量密切相关。逆转急性肝衰竭可能需要持续激活大量的肝祖细胞直到成熟肝细胞充分再生。
专家通过追踪研究BEC的谱系,发现在晚期肝病中由非实质细胞分化而来的肝细胞可补充多达55.7%的肝实质。该研究不仅证明了BEC是慢性肝损伤后新生肝细胞的来源,还在孔周围区域和纤维化隔中获得Hnf4a+和CK19+双表型细胞。这些双表型细胞常出现在人类肝硬化标本中,提示此类细胞可能是促进人类肝细胞再生的新靶标,亦可能成为诱导体内转换并生成用于移植治疗的细胞的关键。
胚胎干细胞具有无限增殖的特性及发育为各种功能细胞的全能性,能够分化为内胚层,进而分化为肝细胞。
某些肝脏移植研究表明,骨髓干细胞也可能具有分化为肝细胞的能力,目前已证实骨髓来源的肝血窦内皮细胞是肝切除术后肝细胞生长因子(HGF)的主要内皮细胞来源。
有专家发现血管内皮生长因子表达的增加可促进骨髓造血干细胞分化为肝细胞并改善肝纤维化。骨髓间充质干细胞在体内和体外均能分化为肝细胞,并有研究表明脐血间充质干细胞在植入发生肝硬化的大鼠肝脏以后也能分化为肝细胞。
在过去几年里,肝再生一直是肝脏疾病研究治疗的热点与重点,了解人类肝再生的分子基础、探寻肝细胞再生的来源与增殖过程,不仅有助于确定肝脏受损患者的病理状况,还能为其提供新的临床治疗方案。