铁元素是人体含量最多的必需微量元素，不仅是血红蛋白、肌红蛋白合成的主要原料，也是多种氧化还原酶类的辅因子，更是调控细胞铁死亡（Ferroptosis）的关键因子；铁稳态代谢对维持生命健康至关重要。
近日，国际权威学术期刊《Blood》在线发表了浙江大学医学院王福俤/闵*霞教授团队题为“RNFregulatesironhomeostasisthroughitsE3ubiquitinligaseactivitybymodulatingferroportindegradation”的研究论文，首次阐明了铁泵蛋白（Ferroportin,FPN）在体内外被降解的调控机制。
该研究筛选并发现了新型E3泛素连接酶RNF介导铁泵蛋白（FPN）的降解，于国际上率先制备了条件性敲除Rnf的小鼠模型，并首次揭示了RNF通过调控FPN降解进而维持机体铁稳态代谢的新机制。此外，该研究通过转录组及甲基化测序的方法首次揭秘了DNA去甲基化明星分子Tet1响应机体铁紊乱，并通过表观遗传学调控RNF-FPN表达及功能，进而控制机体对于高铁环境的响应。这一重大发现不仅攻克了铁代谢领域多年来尚未被解析的难点问题，同时为铁紊乱相关疾病的防治提供了新的靶点和思路。
铁泵蛋白（FPN）是迄今为止唯一已知的细胞铁离子外排蛋白，它在十二指肠上皮细胞、小肠树突状细胞、巨噬细胞以及肝实质细胞表达，以小肠上皮细胞和巨噬细胞表达最为丰富；通过控制铁离子的吸收、再循环和储存来维持机体铁稳态；近年还有研究发现铁泵蛋白通过调控细胞内铁离子稳态而介导细胞铁死亡发生过程。铁泵蛋白基因一旦突变，会引发多器官铁蓄积，多累及损伤心脏、肝脏和胰腺等重要脏器，激发铁死亡，并进一步诱发心脏病、肝硬化、糖尿病及肿瘤等疾病，严重危害机体健康。
课题组前期利用基因敲除小鼠在国际上首先发现了铁泵蛋白（FPN）在巨噬细胞以及肝实质细胞中调控铁离子储存和再循环的重要作用，并揭示铁泵蛋白（FPN）是上述组织细胞中外排铁离子的关键通道蛋白。为了维持铁离子代谢平衡从而保障细胞和组织功能，铁泵蛋白（FPN）的表达及降解受到精密调控，但调控机制到底是怎样的一直未被发现。
研究团队通过制备Rnf条件性敲除小鼠，于体内外探索并揭示了RNF调控FPN降解及铁稳态的分子机制，提出了“Tet1-RNF-FPN轴”响应机体高铁负荷的新机制填补了铁代谢研究领域空白。围绕铁代谢及铁死亡领域，王福俤/闵*霞教授团队连续获得系列重大突破，成果先后发表在《Hepatology》（）、《PNAS》（）、《NatureCommunications》（）、《AdvancedScience》（）、《SignalTransductionandTargetedTherapy》（）、《CirculationResearch》（）、《Blood》（）及《ScienceBulletin》（）。这些成果引领了铁代谢及铁死亡国际前沿，并为心脏及肝脏疾病防治新策略提供了重要科学依据。
博士后蒋丽和博士生王佳明为论文共同第一作者；浙江大学王福俤教授、闵*霞教授为共同通讯作者。此项研究得到了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究员协助。项目受到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国博士后科学基金的经费资助。
本文综合自浙大发布
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来源：钱江晚报·小时新闻
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