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科学热点解析坏死性凋亡,细胞焦亡和凋亡 [复制链接]

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今天,结合今年最新的综述文章,从细胞死亡游戏的角度解析为什么坏死性凋亡会是下一个研究热点?

避免大家看综述看睡着了,同样先上太长不看版本:

这里直接给大家上文章原汁原味的描述:

“事实证明,细胞死亡是一个非常复杂的游戏,在这个游戏中,不同的核心参与者有能力打破细胞环境从生到死以及从促炎信号到抗炎信号的脆弱平衡。随着更多关于控制细胞死亡的复杂调节机制的揭示,该领域的未来几年肯定会令人兴奋。”

细胞凋亡是过去三十年来一直深入研究的主题,细胞焦亡是18年之后逐渐火热的方向。所以,随着最近NATURE文章对于泛凋亡(PANoptosis)概念的提出,作为三角关系的最后一环,坏死性凋亡的研究前景是可以预见的。

完整版本:

调节细胞死亡的交叉线

长期以来,细胞死亡途径一直被认为是并行运作的,几乎没有重叠。然而,目前明确细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡是紧密相连的,并且可以相互交叉调节。

最早发现的不同类型细胞死亡之间的桥梁之一是caspase-8,在凋亡和坏死性凋亡途径中发挥关键功能。此外,最近研究人员发现了另一个细胞焦亡和细胞凋亡之间的联系。在巨噬细胞中,在不存在GSDMD的情况下,caspase-1的激活将细胞命运重新导向caspase-3、caspase-9和BID依赖性细胞凋亡。

RNA病*以依赖RIPK1/RIPK3和不依赖MLKL的方式诱导NLRP3激活和随后的IL-1β释放,可以作为连接不同细胞死亡途径的免疫反应的另一个例子。

TAK1被发现与RIPK1,FADD,以及TNFR或TLR下游的caspase-8复合物,最近成为另一个细胞死亡的前生存调节因子,进一步模糊了细胞死亡途径之间的界限。

当前的研究可以明确的是,caspase-8是细胞死亡的中心调节剂,作为细胞指南针,根据其翻译后状态和细胞类型,促进细胞凋亡、坏死性凋亡或细胞焦亡(图1)。

图1

总的来说,当前的研究强调了存在于凋亡、坏死和焦亡之间的紧密交叉调控,并表明当一个通路受损时,协调细胞死亡的通路之间存在桥梁。

坏死性凋亡:具有被动和主动促炎功能的调节性坏死

坏死性凋亡,既不是坏死,又不是凋亡,坏死性凋亡是一种模拟细胞凋亡和坏死特征的受调节细胞死亡的替代模式。

长期以来,细胞凋亡被认为是唯一受到调控的细胞死亡途径。此外,其对应的坏死被认为是相当“笨”的,最终会导致膜完整性丧失和细胞内容物的被动释放。现在已经很清楚的是,存在一种非凋亡形式的细胞死亡,已经进化到可以检测病原体并促进组织修复。这种受调节的细胞死亡成为坏死性凋亡,发生在TNFα激活肿瘤坏死受体(TNFR1)之后,尽管TNFR1一直以来被认为是细胞凋亡的诱导剂。

其他细胞受体的激活会触发坏死性凋亡。这些受体包括死亡受体(例如Fas/FasL),Toll样受体(TLR4和TLR3)以及胞质核酸传感器例如RIG-I和STING,它们可以诱导I型干扰素(IFN-I)和TNFα的产生从而促进自分泌反馈回路中的坏死性凋亡。这些通路中的大多数会触发NFκB依赖性促炎和促生存信号。然而,微生物或者药物对蛋白水解酶Caspase-8的额外抑制会触发坏死性凋亡途径(图2)。

图2

细胞焦亡:炎症的主要调节因子

细胞焦亡是一种细胞死亡,最终导致质膜完整性丧失,并由所谓的炎性体传感器激活引起。从机制上讲,当激活时,炎性体传感器寡聚化并募集含有CARD(ASC)的衔接蛋白凋亡相关斑点样蛋白,从而形成称为炎性体或“ASC斑点”的微米级聚合结构(图3)。

图3

打破细胞凋亡的沉默

细胞凋亡是动物界保守的一种受调控的细胞死亡机制,过去三十年来一直是深入研究的主题,并且在此期间的大部分时间里,被认为是唯一受调控的细胞死亡类型。从机制上讲,两条主要途径有助于线粒体细胞色素c释放下游的半胱天冬酶激活级联反应:内在和外在途径(图4)。内在途径是由有*物质或DNA损伤引起的细胞内稳态失调或失衡触发的。外在途径由细胞表面死亡受体的激活启动。

图4

结语

目前,新的证据阐明了坏死性凋亡在癌症中的作用。然而,坏死在肿瘤发展中的确切作用仍有争议。各个实验结果之间也在相互挑战,虽然争议仍然存在,但对癌症坏死性凋亡通路的持续研究将有助于提高我们对癌症生物学的理解,并找到新的方法来对抗这种疾病。最后,从另一个角度讲,这个时候加入这场混战,自己的研究结果能解释的空间相对来说会大很多。

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